美国FDA于2018年9月发布了《原料药批准后变更指南》草案，为已获批的新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA)、新兽药申请（NADA)、简化新兽药申请（ANADA）持有人以及药品主文件（DMFs）和兽药主文件（VMFs）持有人在药品批准后对原料药生产过程进行的变更提供了相关建议。该指南仅适用于合成原料药以及半合成原料药的合成步骤，不适用于多肽、寡核苷酸、放射性药品、从天然来源中分离的原料药或采用生物技术生产的原料药、半合成原料药的非合成步骤（如发酵）。本指南亦不针对仿制药付费法案重新授权绩效目标和2018-2022财年强化计划（常称为GDUFA 承诺函）中所定义的复杂活性成分。

    该指南草案主要涵盖了以下变更：

    原料药生产所有步骤涉及到的设施、规模和设备的变更；

    原料药起始物料、原料(试剂、溶剂)、中间产品、半成品和成品质量标准变更；

    合成工艺的变更；

    原料药来源的变更；

    原料药密闭包装容器的变更。

    根据变更对药品安全性和有效性的影响程度，美国FDA法规将变更分为三类：1.重大变更（需要提交需事先批准的补充申请，PAS）；2.中等变更（需提交变更30天后生效或变更即生效补充申请,CBE-30/CBE-0）；3.微小变更（年度报告）。该指南对相关变更需要向CDER、CBER或CVM（兽药中心）提交的信息进行了说明，明确了变更提交的义务，并列举了在对原料药变更开展风险评估时应考虑的因素，如生产设施和人员的经验、工艺的复杂性、物料/中间产品/成品的理化稳定性、分子结构的复杂性、杂质谱的等同性以及物理特性的可比性等。

    该指南指出，原料药生产过程后期的变更通常被视为“更可能对原料药质量产生不良影响”，因而对于这部分变更，除了考虑其对原料药质量的影响外，还应对制剂产生的影响进行评估。该指南要求对变更前后各连续三批中试或商业化规模的原料药或中间产品批次进行杂质、原料药物理特性和稳定性考察结果的比对。如果原料药来源发生变更，或无法确定原料药变更前后的等同性，且原料药物理特性会影响制剂性能或工艺性，该指南还要求制剂许可持有者使用变更后的原料药生产1到3批制剂（批量通常应不小于商业批量的1/10），并对制剂的杂质、生产和放行数据、体外检测数据（如溶出度、体外释放，某些情况下需要进行体内生物等效性试验）等进行评估。为使DMF持有者以及原料药和制剂生产者更好的理解变更所需要开展的研究，及时向FDA提交申请相关变更资料，该指南正文后还附了2个附录，其中附录1提供了变更研究决策树，附录2举例说明了需要向FDA报告的变更分类（重大、中等变更）。

原文刊登于《国际药品检查动态研究》第3卷 第5期 （总第14刊），2018，P4。