美国FDA于2018年9月28日发布了《药品和生物制品临床试验的适应性设计》（Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics）和《主要研究方案：以促进抗肿瘤药物和生物制品研发为目标的高效临床试验设计策略》（Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics）两份指南文件,重点讨论了临床试验适应性设计和肿瘤药物临床试验的主要研究方案。

    一、临床试验适应性设计

    这项指南草案描述了临床试验设计、实施和结果报告的原则。该草案还对FDA评估适应性设计临床试验结果时需要的信息类型提供了建议，包括依赖计算机模拟设计的贝叶斯（Bayesian）适应性和复杂试验。

    该指南取代了2010年版的指南草案，将“适应性设计”定义为“作为一种临床试验设计，允许根据积累的受试者的数据对试验设计前瞻性计划的一个或多个方面进行修改。”FDA还解释了临床试验适应性设计如何根据试验中获得的信息进行调整。

    指南中以适应性设计为特征的案例集中在HPV疫苗，埃博拉疗法和其他一些已证明在使用适应设计方面取得了成功的治疗和试验。

    该指南的其他部分还讨论了用适应性设计的试验的局限性，错误结论的可控性，预估治疗效果，基于比较数据与非比较数据的适应性设计，以及对患者群体的适应性。

    在“特殊考虑”章节，指南草案讨论了适应性设计中的模拟、贝叶斯适应性设计、实时调整的设置、基于潜在替代或中间终点的调整、次要终点、早期探索性试验中的适应性设计、对中期结果和基于试验外部信息的设计变更进行比较后做出的计划外设计变更。该指南还包含了维持试验完整性和监管方面的考虑，以帮助申请人掌握临床试验的适应性设计过程。

    二、主要研究方案

    FDA针对主要研究方案（即被称为“umbrella”“basket”和“platform”的试验设计）发布了21页的指南草案，其目的是帮助肿瘤药物或生物制剂的申请人对成人和儿童肿瘤患者设计、实施临床试验，在相同的整体试验结构下同时评估多种研究药物和/或多种肿瘤类型。

    该草案出台之际，是申请人不断增加对加速后期药物研发的关注的时期。申请人可将试验方案设计成在单一方案下并行测试多种药物和/或多种癌症亚群，无需再为每个试验制定新的方案。

    FDA表示“一般来说，研究药物或在主要方案中评估的药物已经建立了推荐的2期剂量(RP2D)”。该指南草案描述了主方案设计、试验执行和相关考虑等，例如生物标记物的共同开发和统计分析的考虑因素。该指南还就申请人需向FDA提交的信息以及如何与FDA互动以促进高效审评提供了建议。

    FDA解释了使用主要研究方案的机遇和挑战，并强调了其中的三个潜在挑战：

    当多种药物多臂使用并且试验缺乏对这些药物的单一内控时，对一种或多种研究药物引起的不良事件进行归属会存在困难；

    多个研究小组可能会造成对试验结果理解过度，导致药物开发的延迟；

    当多种药物在主方案下进行新药临床试验申请（IND）时，单独评估任一研究药物的安全性特征是困难的。

    该指南草案包含了“特殊设计考虑”章节，讨论了单臂对照试验的使用、两种或多种研究药物的全新组合、靶向多个生物标记物的药物研究、增加和停止治疗臂以及独立的数据监查委员会。另外，草案还对生物标记物、统计、安全性和监管考虑设置了专门的章节。

原文刊登于《国际药品检查动态研究》第3卷 第5期 （总第14刊），2018，P7。